新人们进入第二年实习期，最初的新奇和激情被忙碌、疲劳取代，也慢慢发现被传为“纳粹”的贝利医生严酷外表下是一颗极其善良的心。梅雷迪斯（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）与“梦幻先生”德里克（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）从一夜情正式发展到谈恋爱，怎料“正室”艾迪森（凯特·沃什 kate walsh 饰）出现，原来德里克目前处于和老婆分居状态，一直被他逃避的婚姻问题再度摆上台面，梅雷迪斯倍受煎熬；那边厢，克里斯蒂娜（吴珊卓 Sandra Oh 饰）与黑人医师伯克擦出的火花持续放大，在“怀孕”和“事业”间挣扎，却不幸遭遇流产；伊泽贝尔（凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰）和亚里克斯（贾斯汀·钱伯斯 Justin Chambers 饰）开始约会，发展也并不顺利……

距今50多年前，一艘来自赛博坦的飞船坠落月球，由此引发了美苏两国的太空竞赛。人类争相登上月球，只为一探飞船残骸中的秘密。时间回到21世纪初，经过几番征战，汽车人终于挫败霸天虎的入侵，继而与人类合作，共同保卫美丽的地球。然而发生在切尔诺贝利的事件却将尘封已久的月球计划重新摆到桌面。为了防止霸天虎找到能量柱为非作歹，擎天柱与战友飞赴月球，更从当年的飞船中救出了汽车人的先代领导者——御天敌。御天敌是能量柱的发明者，将上百根能量柱集合在一起便可制造太空桥，实现物质的瞬间传送。　　忙着找工作以及和女友卡莉（罗茜·汉丁顿-惠特莉Rosie Huntington-Whiteley 饰）经营爱情的山姆（希亚·拉博夫 Shia LaBeouf 饰）无可避免地卷入其中，他渐渐发现霸天虎的操纵一切的阴谋，却不知更大的阴谋和危机隐藏在那月影背后……