钢铁侠托尼·斯塔克（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）在国会听证上拒绝交出最新技术。与此同时，他发现胸口的微型电弧反应炉正迅速造成血液的钯金属中毒。沮丧的托尼将斯塔克公司的总裁职务交予了秘书波兹（格温妮丝·帕特罗 Gwyneth Paltrow 饰），由她全权负责正在进行的纽约斯塔克博览会。波兹从法律部门调来助理娜塔莉（斯佳丽·约翰逊 Scarlett Johansson 饰）照顾托尼。托尼在媒体前的高调亮相引起了其父当年同事的儿子，伊凡（米基·洛克 Mickey Rourke 饰）的不满。为了实施报复，他子承父业，研制出了一套可与钢铁战衣相媲美的装备。伊凡的技术引起了托尼的竞争对手，军火商贾斯丁·汉默（山姆·洛克威尔 Sam Rockwell 饰）的注意，他设法将伊凡劫持出狱，秘密研究取代钢铁侠。正当托尼苦于钯金属中毒造成的失意之时，他发现娜塔莉原来身负秘密使命，而自己的任性，也造成了与好友，空军上校罗尼（唐·钱德尔 Don Cheadle 饰）的反目，眼看局势就要失控……

复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 Clark Gregg 饰）“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特•沃德（布雷特·道顿 Brett Dalton 饰）、梅琳达·梅（温明娜 Ming-Na Wen 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 Iain De Caestecker 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 Elizabeth Henstridge 饰）以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯（科洛·本内特 Chloe Bennet 饰）加入进来。 他们以一己凡人之力，投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件的调查中去……

当HYDRA的秘密不再是秘密之后，该剧便可以全力在这方面展开剧情了。在第二季中，新任神盾局局长Coulson和他的团队成了「通缉犯」，HYDRA组织仍在追杀他们，而且能够调动的资源已经非常有限，但那不会阻止他们继续「为世界的和平与安全而战」——毕竟已知的和未知...

ABC正式宣布续订《神盾局特工》第三季。

ABC已续订《神盾局特工》第四季。

ABC续订《神盾局特工》第五季。