《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。

单子飞（胡军 饰）的妻子早年不幸病逝，留下一个可爱的女儿单单（金晨 饰）由单子飞一手拉扯养大。如今，单单已经长成了亭亭玉立的美丽少女，在香港念书深造，她是父亲心头的骄傲。某日，单子飞突袭香港，震惊的发现原本在念哲学系的女儿不仅早就被学校开除，还当起了红酒吧的老板娘。　　愤怒的单子飞将女儿强行带回了家，关在房里，立下二十二条家规，全方位的掌管和控制了单单的生活。一场意外的发生让原本生活富足的单子飞沦落到了一无所有的境地，被迫带着女儿回到了乡下，办起了养鸭场。在乡下，单单和曾经的小学同学明门（牛骏峰 饰）重逢了，两人之间碰撞出了爱情的火花。

新中国解放前夕，白纸坊警署小警察徐天在追查未婚妻贾小朵被害案件过程中，意外参与到中国共产党和平解放北平的事业当中。面对动荡的时局，金海、铁林和徐天三兄弟所处不同的位置，在亲情、爱情，国家利益、个人信仰发生激烈冲突的时候，情同手足的三兄弟做出了不同的选择，走上了截然不同的人生道路。徐天和共产党员田丹在绝境中相识，使命感让两个人走到了一起，徐天选择在动乱中协助中国共产党取得了北平的和平解放，迎来了新世界。

故事发生在清康熙年间，由于三藩作乱，內忧外患，清廷政权处于摇曳之中。三十年后，七阿哥胤礽（马景涛 饰）在康熙（刘德凯 饰）精心培育下成为皇储，父子俩虽说对时政常有争执，但皇阿玛仍有信心把他培养成大清的皇位继承人。觊觎皇位心切的是大阿哥、四阿哥（赵鸿飞 饰）、八阿哥（黄垒鑫 饰），他们身边都有权高位重的支持者，加之重臣明珠（徐敏 饰）与索额图（郑天庸 饰）长年争党的复杂因素，胤礽身边无时不涌动着你死我活的竟争暗流。前明皇子朱慈焕（高明 饰）被慕天颜（李国华 饰）告发，四阿哥为利益出卖红颜知己，一桩桩一件件图谋皇位的人间惨剧时时上演着。终于，康熙与胤礽积累已久的恩怨爆发了......

故事发生在民国时期的江南某地。苏宅是本地首屈一指的富户，苏老爷（刘松仁 饰）娶有四个太太，自从五太太梓桃（胡静 饰）进门后，妻妾儿女成群的苏府发生了不可名状的改变，家族中男男女女以为他人不知的内心秘密被抽丝剥茧般一一剖开。原来这个最后进门的梓桃竟然悉通心理学，她看似不经意间的言谈举止处处展现着聪慧的心机。为了惩罚苏家人曾经的罪恶，获取暗藏的金银财宝，梓桃与二姨太（翁虹 饰）、三姨太（白珊 饰）及大少爷展开了斗法游戏，数个回合下来，梓桃成了苏家的当家人。二少爷明远（陈楚河 饰）的无私渐渐感化了梓桃的心，她向他坦诚了当初的用心……

这是一个爱恨交缠的故事,这是一个杀机重重的故事，这是一个让人扼腕泪落的故事。在老上海的靡靡之音里，两个血性女子展现了她们非同寻常的一生。

传说中，祁连山的龙吟窟里有八颗珍贵的龙珠，得到这八颗龙珠的人，便能够成为征服天下的霸主。上官云（黄文豪 饰）、孟百川和玄武等人上山寻宝，并最终得到了龙珠，不仅如此，他们还对世代看守龙吟窟的察木族人进行了惨无人道的大屠杀。

唐朝末年，皇室势微，九皇子李如璧被迫逃亡。罗汉寺俗家弟子惠海路见不平，带他躲入寺内。罗汉寺老方丈认出不速之客就是当朝皇子，劝他暂时避入空门，削发为僧，法号“无尘”。　　当晚，西天十八罗汉下凡显圣，重塑金身，使罗汉寺焕然一新，一夜之间轰动八方，引来旺盛香火。民间更传言十八罗汉留下佛宝，得之者可得天下，各州节度使垂涎不已。老方丈为保护寺庙，与罗汉寺一起化为灰烬！　　惠海一怒之下，独自下山为师报仇，反被北州节度使李九重打入死牢；无尘为找惠海，也不幸被抓为壮丁，饱受凌辱。江湖奇人醉三年、快手吴、饺子西施等，在义贼红绡的带领下，将惠海救出。红绡暗恋惠海，惠海却始终将她当兄弟看待。他深深爱着村里的采药姑娘锦儿，但锦儿却无条件地爱上了他的师兄无尘。为了锦儿，惠海冒死将无尘救出。　　李九重的女儿青青不知道自己究竟喜欢惠海还是无尘，感情在他们俩之间忧疑不定。李九重利用青青的单纯鲁莽，再次将惠海拿下。无尘痛定思痛，悟出真理：人间并无桃花源，不除藩镇无太平。他与红绡、醉三年等组成“罗汉队”，假借十八罗汉之名将惠海救处处。从此，“十八罗汉队”各显其能，行侠仗义，救民于水火，连青青也加入了。“罗汉队”的义举正合佛门普度众生之意，得到西天十八罗汉暗中相助。各州节度使真伪莫辩，互相猜疑，轮番火拼，自取其亡。　　无尘加封太子后，求老皇上加恩“罗汉队”并要迎娶锦儿。老皇上拒绝，派兵包围“罗汉队”，锦儿在突围时中箭身亡。　　惠海、无尘就此看破红尘、四大皆空，真心皈依佛门。群山深处，重又传来罗汉寺的钟声……

道光年间，西林春 (胡静 饰)的父亲鄂硕因不愿参与宠妃全妃的后宫之争而惨遭迫害，西林春为了替父亲讨回公道而决定入京参加选秀。克服了母亲的重重阻挠而在进京赶考的安雪臣(黄维德 饰)的帮助下进入皇宫的西林春却不想自己已被从秀女名单上除名，而她更是因为不小心卷入全妃(傅艺伟 饰)和祥嫔(伊能静 饰)的权利之争而被发配辛者库，开始了艰苦的奴隶生活。为了报仇西林春开始了步步为营的隐忍计划，更是在这场纷杂的宫廷之争中结识了各自肩负使命入宫的景珍(陈炜 饰)，兰轩(陈秀丽 饰)，三人虽各怀心思却结成了好姐妹。而就在西林春一步步的实行着自己的计划，自己又陷入了与荣广海(陈浩民 饰)，安雪臣三人的纠葛感情之中。就这样，众人就在这场勾心斗角的后宫生活中为了各自的目的挣扎的生存着。

小敏（杨千嬅饰）身为一个啤酒女郎，看尽了很多男人喝醉酒时的糗态，所以对男人甚有戒心，而黑社会老大九哥（方中信饰）对她情有独钟。厨师米高（吴彦祖饰）因为辛苦经营的餐厅结业，酒量甚浅的他醉倒在小敏的面前。两人互诉心声之余还互相鼓励，小敏为了减轻米高的负担，租下了米高经营不善的餐厅，两人一起经营咖啡屋。　　米高受到的饮食界女王赵洁（胡静饰）的青睐，小敏知道是米高翻身的好机会，不敢阻止之余并决定把小餐厅结业。惟利是图的赵洁无法忍受，想回到小敏身边，本来千杯不醉的小敏，也在朋友的刻意计划下醉倒了，酒后吐真言，使米高惊讶。